Bilirubina: cos’è, perché si misura, tipi, cause dei valori alti e bassi, quando preoccuparsi

La bilirubina è un componente della bile che proviene in gran parte dal processo di distruzione dei globuli rossi al termine della loro vita e dalla conseguente degradazione dell’emoglobina in essi contenuta. Il suo colore giallo-rossastro ne legittima il nome.

Come prodotto di scarto del metabolismo, è tossica per le cellule del corpo e deve essere eliminata rapidamente. Quando i meccanismi che concorrono al suo allontanamento dal corpo non funzionano o funzionano poco o male, possono insorgere patologie che dipendono dallo step del metabolismo della bilirubina nel quale si verifica il problema.

Per poter essere escreta dall’organismo, la bilirubina (intesa come bilirubina indiretta) viene legata a speciali proteine di trasporto e coniugata con sostanze che la rendono solubile (bilirubina diretta).

I livelli di bilirubinemia (la concentrazione della bilirubina nel sangue) si alterano a causa di malattie del fegato e delle vie biliari, ma anche in ragione di disturbi del midollo osseo connessi alla distruzione massiva degli eritrociti o all’incapacità di fabbricarli. A seconda che l’alterazione riguardi i livelli di bilirubina indiretta o diretta, si può risalire a grandi linee al tipo di malattia che l’ha generata.

Fra i disturbi principali connessi all’iperbilirubinemia, le epatiti, la cirrosi epatica e il tumore del fegato, ma anche condizioni benigne come la sindrome di Gilbert. Il sintomo comune di questi disturbi è l’ittero, la colorazione gialla della pelle e della sclera degli occhi causata dalla deposizione locale della bilirubina in eccesso.

La diagnosi di iperbilirubinemia può essere posta mediante un semplice esame del sangue, con il quale vengono dosate le concentrazioni delle sue forme indiretta e diretta, oltre a quelle degli altri parametri significativi per la funzione epatica.

L’iperbilirubinemia deve essere affrontata trattando la causa alla sua base.

Bilirubina: che cos’è

E’ il principale pigmento della bile, il liquido secreto dal fegato e accumulato nella cistifellea indispensabile per la digestione dei grassi.

Si tratta di un prodotto di scarto che proviene per l’85% circa dal metabolismo dei globuli rossi, in particolare della proteina in essi contenuta, l’emoglobina. Come spesso capita alle scorie in generale, la bilirubina è tossica e deve essere eliminata dall’organismo in maniera rapida ed efficiente.

Attraverso opportune modifiche biochimiche, questa sostanza viene resa solubile ed escreta per la quasi totalità con la bile e per la restante parte con urine e feci.

A cosa serve

La bilirubina non ha una sua funzione: è un prodotto di scarto, che deve essere eliminato dell’organismo.

È però possibile utilizzarla come indicatore dello stato di salute del fegato.

Perché si dice bilirubina totale, diretta, indiretta

La bilirubina prodotta nella milza è chiamata indiretta. Infatti, non avendo le caratteristiche biochimiche adeguate allo smaltimento come una normale scoria, deve essere trattata.

In seguito ad una serie di reazioni, si ottiene la bilirubina diretta, che può essere eliminata.   

Invece, quella prodotta nella milza si chiama indiretta: non possedendo le caratteristiche biochimiche adeguate allo smaltimento come una normale scoria, deve essere trattata.

In seguito ad una serie di reazioni, si ottiene la bilirubina diretta, che può essere eliminata.   

Indiretta

E’ quella che si forma nella milza quando i suoi demolitori specializzati smaltiscono i globuli rossi. Non è solubile in acqua e non ha le caratteristiche necessarie ad essere eliminata in quella forma.

Diretta

Quella diretta è legata all’albumina, una proteina del sangue che fa da trasportatore e la conduce fino al fegato.

Qui viene coniugata con l’acido glucuronico. La forma ottenuta da questa reazione è definita bilirubina diretta ed è una molecola solubile. Ora ha le proprietà biochimiche che la rendono eliminabile.

Totale

La bilirubina totale è la somma della bilirubina diretta e di quella indiretta, che, complessivamente, sono definite bilirubina frazionata.

Metabolismo e produzione

La bilirubina presente nel nostro corpo proviene principalmente dallo smaltimento dell’emoglobina dei globuli rossi.

Infatti, l’organismo ne produce ogni giorno una quantità limitata (200-300 mg).

I globuli rossi hanno un ciclo vitale che dura 120 giorni circa. Al termine di questo quadrimestre, vengono catturati da cellule specializzate della milza e, in misura minore, del fegato e del midollo osseo. In queste sedi, esattamente come avviene per le automobili, vengono smontati, le loro parti inutilizzabili eliminate e gli elementi ancora utili recuperati (il ferro è uno di questi).  

Una delle sostanze prodotte in questa fase è proprio la bilirubina, che in questa forma è definita indiretta (o anche non coniugata).

A questo punto, il corpo vorrebbe liberarsene, ma non può. Non essendo solubile in acqua, non può essere escreta con l’urina (né con altri fluidi), ma non ha neppure le caratteristiche biochimiche adatte ad essere eliminata attraverso le feci.

Come avviene lo smaltimento

L’organismo deve ricorrere ad un escamotage che renda la sua molecola eliminabile. La lega ad una proteina presente nel sangue, l’albumina, che fa da trasportatore.

Una volta arrivata nel fegato, la bilirubina viene fatta reagire (coniugata è il termine preciso) con due molecole di acido glucuronico. La coniugazione la trasforma in una proteina solubile (quella che conosciamo come bilirubina diretta) e rende possibile la sua escrezione nella bile.

Quando, stimolata dalla digestione, la bile raggiunge l’intestino tenue per l’emulsione dei grassi, subisce un’ulteriore modificazione. I batteri che costituiscono il microbiota intestinale la trasformano in urobilinogeno, che viene in parte riassorbito (finendo nelle urine) e in parte convertito in stercobilina (finendo nelle feci, a cui attribuisce il caratteristico colore).

Bilirubina: perché misurarla

Malgrado di per sé la bilirubina non abbia una funzione, ma sia solo un prodotto di scarto, è comunque un indicatore dello stato di salute dei meccanismi di detossificazione dell’organismo.

Proprio per valutare la funzionalità degli organi che hanno il compito di mantenere il sangue depurato dalle tossine, viene eseguito il test per il dosaggio della bilirubina.

La rilevazione della concentrazione di bilirubina nel sangue viene effettuata per escludere o confermare la presenza di malattie del fegato o della colecisti e per monitorarle nel tempo nelle persone già diagnosticate.

Inoltre, il suo dosaggio permette di studiare la tossicità di un farmaco, nello specifico anche del mezzo di contrasto iniettato per l’esecuzione di un esame radiologico.

Infine, può servire a capire se la persona in esame soffre di particolari tipi di anemia. Uno di questi è l’anemia aplastica, che comporta la distruzione massiva dei globuli rossi e quindi aumenta significativamente i livelli di bilirubina.

Ma la bilirubina consente anche di studiare l’eventuale presenza di anemia falciforme, una malattia genetica che provoca la fabbricazione di globuli rossi alterati nella forma. Anche l’anemia falciforme è correlata ad episodi emolitici.

Insieme a quali altri test viene misurata

Per avere un quadro relativamente completo della funzionalità del fegato, il dosaggio della bilirubina (totale e frazionata) è spesso associato ad altri esami di laboratorio.

Vengono rilevate le concentrazioni degli enzimi prodotti dal fegato:

• aminotransferasi (dette anche transaminasi, ALT e AST).
• Fosfatasi alcalina (ALP).
• Y-glutamil-transpeptidasi (GGT).
• Proteine plasmatiche, anch’esse sintetizzate a livello epatico: albumina e globuline.

Inoltre, vengono valutati i fattori della coagulazione, mediante la misurazione del tempo di protrombina (PT) e di tromboplastina parziale (PTT).

Invece, se si sospetta una forma anemica emolitica, ossia che implica la distruzione eccessiva di globuli rossi, vengono prescritti test come:

• emocromo.
• Conta dei globuli rossi giovani immaturi (reticolociti).
• Dosaggio dell’aptoglobina (una proteina coinvolta nello smaltimento dei globuli rossi) e della lattato deidrogenasi (LDH).

Come si misura la bilirubinemia: il test della bilirubina

La concentrazione della bilirubina viene misurata in un campione di sangue venoso prelevato da una vena del braccio. Viene prelevato un campione del volume di 7 ML in una provetta dal tappo viola lavanda.

Invece, nei neonati, il sangue viene prelevato dal tallone. 

La preparazione

Il prelievo viene eseguito al mattino. Il digiuno in preparazione all’esame non è necessario ma, spesso, viene comunque richiesto nei laboratori di analisi.

Per digiuno si intende il divieto di ingerire cibi solidi o liquidi fatta eccezione per l’acqua.

Fattori che influenzano l’esame

L’esito dell’esame può essere influenzato da fattori che hanno a che vedere con il prelievo e la conservazione del campione oppure da aspetti relativi alla persona che è stata sottoposta al test.

Nel primo caso, un’eventuale alterazione è possibile se il campione viene esposto alla luce, sia solare che artificiale. Una circostanza che può ridurre i valori di bilirubina rispetto a quelli reali.

L’esame produce un risultato alterato anche quando il soggetto ha assunto farmaci nei giorni precedenti il test o si è sottoposto ad esami che richiedono l’uso del mezzo di contrasto nelle 24 ore precedenti.

I farmaci che possono modificare l’esito sono numerosi. Quindi, prima dell’esame, se si assumono medicinali, il consiglio è di parlarne col proprio medico per valutare l’opportunità di sospensione della terapia.

Il dosaggio della bilirubina nelle urine

Una minima quantità di bilirubina viene riassorbita dopo essere stata coniugata nell’intestino tenue ed escreta con le urine. Normalmente la sua presenza nelle urine è indosabile. Ma, quando diventa misurabile, può indicare la presenza di un problema epatico e delle vie biliari.

Per questa ragione, volendo studiare i meccanismi di eliminazione della bilirubina, insieme ai test del sangue viene prescritto anche l’esame delle urine.

Cosa permette di diagnosticare

Il test della bilirubina permette di diagnosticare malattie del fegato (epatiti, cirrosi, tumori), forme ostruttive delle vie biliari (ostruzioni), alterazioni del midollo osseo.

In generale, la rilevazione della concentrazione di questa sostanza nel sangue e nelle urine può contribuire alla diagnosi di tutti i disturbi che accelerano la degradazione dei globuli rossi o che alterano, a diversi livelli, la capacità di metabolizzare ed eliminare la bilirubina.

Quando l’esame viene richiesto

Il test della bilirubina può essere prescritto nell’ambito di un controllo di routine oppure richiesto per:

• comprendere le cause di condizioni come l’ittero.
• Monitorare la funzionalità del fegato in caso di alcolismo o altre patologie del fegato.
• Verificare un caso di sospetta tossicità a farmaci.
• Confermare o escludere la presenza di una malattia del fegato, delle vie biliari o una forma di anemia emolitica.

Malattie epatiche per le quali viene eseguito il dosaggio della bilirubina

Il dosaggio della bilirubina viene prescritto per semplici controlli di routine, per valutare la presenza di disturbi lievi e benigni o anche per diagnosticare o monitorare patologie più gravi.

Epatite

Le epatiti sono infiammazioni del fegato causate da virus.

Gli agenti patogeni responsabili sono stati chiamati con lettere dell’alfabeto: ad oggi siamo arrivati alla G, ma alcuni studi sembrano suggerire che la lista non sia finita.

Epatite A ed E. I virus dell’epatite A ed E vengono acquisiti per via alimentare: dopo essere giunti nell’intestino, dove si replicano, raggiungono il fegato. Il periodo di incubazione di entrambi i virus è di circa due settimane.

Epatite B, C, D e G. Queste tipologie di virus dell’epatite vengono acquisite per contatto ematico (trasfusioni con sangue o emoderivati infetti, uso di siringhe o altri oggetti taglienti infetti).

Dopo essere entrate nel flusso sanguigno, raggiungono il fegato e qui si replicano. Il periodo di incubazione di queste malattie è variabile. Per l’epatite B oscilla fra 2 e 3 mesi, per l’epatite C va da 6 a 9 settimane.

L’epatite, quando sintomatica, si comporta più o meno come un’influenza, provocando:

• stanchezza
• febbricola
• mal di testa
• mal di gola
• inappetenza
• nausea
• vomito
• dolori articolari e muscolari.

Può anche dare prurito cutaneo diffuso e vertigini. In molti casi la fase acuta stenta a guarire completamente.

Mentre le forme di epatite a trasmissione oro-fecale tendono ad essere esclusivamente acute, quelle a contagio ematico possono addirittura passare inosservate in questo stadio, rimanere silenti per anni, per poi ricomparire nella forma cronica.

Calcolosi della colecisti

La colelitiasi è la presenza di uno o più calcoli nella colecisti, l’organo dove viene accumulata la bile prodotta dal fegato.

Si tratta di un disturbo molto diffuso, per lo più asintomatico e che, talvolta, compare improvvisamente nel corso di una colica biliare. Questa è un’evenienza che insorge con rapidità e può protrarsi fino a 12 ore, associata a dolore intenso.

Fra le condizioni acute associate alla colelitiasi, la colecistite (infiammazione della colecisti), l’ostruzione delle vie biliari, che talora può dare luogo a infezione batterica per proliferazione di colonie dovuta alla stasi (colangite) e la pancreatite.

Quando è sintomatica e i sintomi acuti sono difficili da trattare, si ricorre alla chirurgia, con l’asportazione della colecisti. Un’alternativa all’intervento, che viene impiegata quando la chirurgia non è praticabile, è rappresentata dall’assunzione, protratta per mesi, di acidi biliari, che hanno un effetto di scioglimento dei calcoli.

I calcoli biliari possono essere composti da:

• colesterolo (quando questo è in eccesso nel sangue)
• sali di calcio (tipici dell’epatopatia alcolica)
• acidi grassi (correlati ad alcune contaminazioni parassitarie).

La presenza di calcoli biliari viene confermata dall’ecografia.

Ittero neonatale

Nei neonati il test della bilirubina è una pratica di routine. Infatti, molti piccolini, nei primi tre giorni di vita, possono manifestare il cosiddetto ittero fisiologico. E’ una condizione transitoria dovuta all’immaturità del sistema di degradazione dell’emoglobina, che comporta un’alterazione dei valori della bilirubina indiretta.

Solo in rari casi l’ittero del neonato è dovuto a:

• anemia emolitica (ittero emolitico)
• epatite neonatale (ittero epatocellulare)
• atresia delle vie biliari.

Sono tutte condizioni associate ad un aumento della bilirubina diretta.

I controlli per verificare la presenza di queste patologie vengono praticati quando l’ittero neonatale non rientra nei tempi fisiologicamente ritenuti normali.

In tutti i casi, l’aumento della concentrazione di bilirubina nel sangue del neonato richiede una riduzione tempestiva. infatti, questa sostanza è estremamente tossica per i suoi neuroni.

Può provocare alterazioni dello sviluppo del cervello associate a:

• ritardo mentale
• difficoltà di apprendimento
• sordità
• problemi con i movimenti oculari.

Inoltre, nei casi più gravi, un ittero non controllato può portare alla morte.

Ittero nell’adulto

L’ittero è una condizione facilmente evidenziabile, a causa delle manifestazioni che produce. La bilirubina in eccesso si deposita nella pelle, nelle mucose e nella sclera degli occhi, colorandole di giallo.

La diagnosi di ittero viene posta quando la concentrazione della bilirubina supera i 2 mg/dL.

Nell’adulto questa condizione viene classificata come:

Ittero pre-epatico

La bilirubina è prodotta in eccesso e la sua frazione indiretta è aumentata. La causa può essere la distruzione eccessiva di globuli rossi (anemia emolitica) oppure l’incapacità del midollo osseo di produrre eritrociti (eritropoiesi inefficace).

Post-epatico

L’ittero post-epatico può avere cause di tipo ostruttivo (la bile non può defluire a causa di un’ostruzione delle vie biliari) o colestatico (la bile rimane intrappolata nel fegato a causa di una patologia).

Quindi, comporta un aumento della concentrazione di bilirubina nelle urine. I disturbi correlati all’ittero post-epatico sono:

• sindrome di Dubin-Johnson
• colestasi familiare ricorrente benigna
• ittero gravidico del 3° trimestre
• colestasi da farmaci
• epatiti, le cirrosi del fegato
• ostruzione biliare extraepatica causata dalla presenza di calcoli o tumori.

Intra-epatico (detto anche epatocellulare):

E’ provocato da:

• difetti di captazione della bile a livello epatico
• tossicità da farmaci
• danno epatico da epatite o alcolismo
• difetti del meccanismo di coniugazione della bilirubina
• ittero fisiologico del neonato
• sindrome di Gilbert.

Cirrosi epatica e aumento dei livelli di bilirubina

La cirrosi epatica è una malattia degenerativa del fegato causata da un‘infiammazione cronica, che, nel tempo, altera la struttura e la funzionalità dell’organo.

Può essere indotta da diverse cause (alcolismo, epatiti, alcune malattie ereditarie), mediante un processo comune di infiammazione protratta nel tempo. La continua liberazione di mediatori tossici da parte del sistema immunitario, nel tentativo di risolvere il problema, porta alla morte degli epatociti e alla progressiva formazione di cicatrici.

Questa condizione, caratterizzata dalla sostituzione di tessuto epatico elastico con tessuto cicatriziale rigido e duro, è definita fibrosi epatica.

Quali sono le conseguenze della fibrosi

La fibrosi è incompatibile con l’adempimento di tutte le funzioni del fegato. Pertanto, fra le sue conseguenze è possibile trovare alterazioni del processo digestivo e insufficienza nell’attività di detossificazione dell’organismo, con accumulo di prodotti tossici.

Sintomi della cirrosi epatica

Almeno nella fase iniziale, comunque prolungata, la malattia di solito non causa sintomi. In uno stadio intermedio, compaiono:

• inappetenza
• perdita di peso
• nausea
• astenia.

Invece, negli step avanzati, l’aumento dei livelli di bilirubina, dovuti alle lesioni epatiche, determinano la comparsa dell’ittero.

Inoltre, l’insufficienza epatica riduce o blocca la produzione delle proteine plasmatiche. Questo provoca la deposizione di liquidi a livello addominale (ascite) e degli arti inferiori (edema).

Invece, l’accumulo di metaboliti tossici, causato dall’insufficiente capacità depurativa del fegato, provoca problemi al sistema nervoso centrale:

• perdita di memoria
• difficoltà di concentrazione
• sonnolenza.

Come viene diagnosticata?

Attraverso l’esecuzione dei test di funzionalità epatica (bilirubina, transaminasi, fattori della coagulazione, albumina, piastrine) e di indagini strumentali come l’ecografia del fegato, la TC e la biopsia del fegato.

La cirrosi si può curare?

Attualmente non può essere curata. Può, in alcuni casi, essere rallentata nella sua progressione, curando la causa alla base. Nello stadio avanzato diventa necessario il trapianto di fegato.

Bilirubina e sindrome di Gilbert

Questa sindrome è una condizione benigna di origine genetica che comporta livelli di bilirubina non coniugata più alti della norma ma non associati a sintomi, né ad alterazioni del tessuto del fegato. Nei soggetti colpiti, l’iperbilirubinemia tende ad aumentare se a digiuno o in seguito a stress di origine fisica o emotiva.

Non richiede alcun trattamento.

Piuttosto diffusa (si stima che interessi fino al 5% delle persone), potrebbe essere causata da problemi nella captazione della bilirubina da parte del fegato e da difetti nell’attività di coniugazione.

La sindrome di Gilbert viene spesso diagnosticata per caso, nel corso di controlli motivati da altri disturbi.  

Tumore del fegato

Il fegato è soggetto a tumori primari (cioè che originano in questa sede) oppure allo sviluppo di tumori secondari originati da metastasi. I tumori primari sono associati a fattori di rischio complessivamente noti, come le infezioni croniche (epatiti) e la cirrosi.

Viene di solito diagnosticato negli stadi più avanzati, non causando sintomi specifici nelle fasi iniziali. Questo aspetto è confermato dalla sopravvivenza a 5 anni, piuttosto bassa (intorno al 5%).

Le manifestazioni più comuni sono:

• dolore alla parte superiore dell’addome, che si può irradiare alla schiena e alle spalle
• gonfiore addominale
• inappetenza (accompagnata da nausea, vomito e calo ponderale)
• astenia
• ittero.

Nella maggior parte dei casi non può essere rimosso chirurgicamente, per via della compromissione generale dell’organo.

Non esiste una prevenzione specifica per il tumore del fegato, ma possono essere evitati i fattori di rischio. È disponibile la vaccinazione per l’epatite B e l’epatite A, oltre ai farmaci per curare l’epatite C. Anche la sospensione del fumo e dell’assunzione di alcol possono ridurre il rischio di sviluppare questa neoplasia.

Quali sono i valori normali della bilirubina totale

I valori ematici normali della bilirubina totale sono compresi fra 0,4 e 1,0 mg/dL. Invece, quella diretta si muove nel range 0,0 – 0,4 mg/dL; mentre quella indiretta in 0,4 – 1,0 mg/dL.

La concentrazione della bilirubina nelle urine (bilirubinuria) ha un valore normale pari a 0,02 mg/dL.

Valori alti: quando preoccuparsi

Occorre tenere presente che i parametri del sangue possono variare da persona a persona.

Per questa ragione i range di normalità rappresentano solo un riferimento. Quindi, è il medico a stabilire, osservando il quadro clinico complessivo, se ci sono i presupposti per una diagnosi.

Bilirubina totale alta: cause

L’iperbilirubinemia viene definita ittero quando la bilirubinemia totale è superiore a 2 mg/dL.

Poiché la bilirubina passa dalla forma indiretta (non coniugata e insolubile) a quella diretta (coniugata e solubile) in un momento preciso della sua degradazione, tramite i valori delle sue frazioni è possibile risalire alle cause probabili.

I valori della bilirubina nel sangue aumentano rispetto a quelli considerati normali in caso di problemi a livello di:

• milza
• fegato
• vie biliari
• colecisti.

Oppure se il processo di distruzione dei globuli rossi nel midollo osseo avviene troppo velocemente.

Bilirubina indiretta alta

L’aumento dei valori della bilirubina indiretta esprime un’alterazione nei meccanismi che precedono la sua coniugazione.

Quindi, le ragioni devono essere cercate nell’eccesso di produzione o in un difetto dell’attività di coniugazione. La bilirubina può essere prodotta in esubero a causa di una forma di anemia emolitica (anemia falciforme, anemia aplastica) o di una patologia che ostacola la fabbricazione di globuli rossi:

• anemia perniciosa
• talassemia
• porfiria congenita.

O, ancora, l’iperbilirubinemia può essere associata ad un difetto di captazione della bile, come accade nell’ittero causato da malattie del fegato (come la cirrosi), nell’ittero fisiologico dei neonati e nella sindrome di Gilbert di tipo 1, una condizione benigna relativamente frequente.

La ridotta coniugazione è correlata ad un difetto dell’enzima coinvolto nella reazione di coniugazione della bilirubina (glucuronil-transferasi), compatibile con malattie quali l’ittero dovuto a:

• alterazione epatica
• sindrome di Gilbert di tipo 2
• ittero da farmaci
• ittero fisiologico dei neonati prematuri.

Bilirubina diretta alta

L’aumento dei valori della bilirubina diretta è suggestivo di un problema a livello del fegato.

Dietro questa anomalia può esserci un difetto di escrezione del pigmento biliare nella bile. E’ una condizione associata alla tossicità da farmaci (compresi i mezzi di contrasto iniettati durante l’esecuzione di alcuni esami radiologici) o a un danno epatico.

Oppure un’ostruzione delle vie biliari extra-epatiche, dovuta alla presenza di tumori, calcoli, cisti o alla compressione esercitata dall’ingrossamento di organi attigui (ad esempio il pancreas).

L’ostruzione può verificarsi anche all’interno del fegato:

• dopo un intervento chirurgico
• in gravidanza
• assunzione di farmaci
• in caso di malattie quali la cirrosi biliare o epatica, l’epatite acuta, subacuta o cronica.

Invece, quando si realizza nelle vie epatiche biliari maggiori è generalmente causata da:

• tumori (colangiocarcinoma)
• patologie croniche (colangite sclerosante)
• calcoli (calcolosi intraepatica)
• atresia biliare (ostruzione delle vie biliari tipica del neonato).

I valori bassi: le cause

Di solito, livelli di bilirubina nel sangue inferiori ai range di normalità non hanno nessun significato clinico.

Fonti

1. Iperbilirubinemia neonatale – SIN.
2. Fisiopatologia e clinica degli itteri – Università degli Studi di Ferrara.

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